內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體內(nèi)復(fù)雜而重要的協(xié)調(diào)控制系統(tǒng)，它利用激素作為傳遞信息的“信使”，在機(jī)體各項(xiàng)生命活動(dòng)中發(fā)揮著不可或缺的作用。腎上腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成器官，雖體積小，卻扮演著遠(yuǎn)程調(diào)控和緊急響應(yīng)部署的重要角色，在調(diào)節(jié)壓力、維持血壓、控制心率以及調(diào)控代謝、免疫和生殖等方面具有關(guān)鍵作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎上腺的功能逐漸衰退，激素分泌發(fā)生紊亂，這些變化可引起應(yīng)激反應(yīng)受損、免疫功能下降、全身性炎癥增加，并影響記憶、認(rèn)知和睡眠周期，使個(gè)體更容易受到病原體侵襲，出現(xiàn)疲勞、心悸、失眠等一系列衰弱癥狀。此外，腎上腺功能衰退與高血壓、心血管疾病、慢性腎病和糖尿病等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。然而，長(zhǎng)期以來，腎上腺衰老的細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制一直處于相對(duì)空白的狀態(tài)。系統(tǒng)闡明腎上腺的衰老表型、調(diào)控機(jī)制和靶標(biāo)，對(duì)于預(yù)警和干預(yù)機(jī)體衰老具有重要意義。

2024年3月20日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）張維綺課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組等在Nature Aging在線發(fā)表題為“Aging induces region-specific dysregulation of hormone synthesis in the primate adrenal gland”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)從追蹤人群增齡過程中腎上腺激素水平變化入手，在單細(xì)胞分辨率水平系統(tǒng)揭示了靈長(zhǎng)類腎上腺不同區(qū)域特異的衰老分子特征 ，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝和類固醇生成途徑受損是腎上腺衰老的核心特征。此外，衰老的腎上腺表現(xiàn)為皮質(zhì)“向心性”分化受阻，且位于皮質(zhì)最內(nèi)層、負(fù)責(zé)合成類固醇激素硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）的網(wǎng)狀帶細(xì)胞對(duì)衰老最為敏感。值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)中的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)隨衰老顯著降低，在人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中靶向失活LDLR，顯著抑制細(xì)胞的膽固醇攝取和DHEA-S分泌能力，提示LDLR或可作為人腎上腺衰老及相關(guān)疾病干預(yù)的新型靶標(biāo)。該研究揭示了衰老腎上腺功能紊亂的細(xì)胞分子基礎(chǔ)，為理解內(nèi)分泌衰老提供了新見解，為干預(yù)增齡相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂提供了潛在靶標(biāo)。

在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，腎上腺負(fù)責(zé)產(chǎn)生類固醇激素和兒茶酚胺兩類重要的激素（如醛固酮、糖皮質(zhì)激素、DHEA-S、腎上腺素等），分別由腎上腺自外向內(nèi)分布的皮質(zhì)不同區(qū)域和中心的腎上腺髓質(zhì)合成分泌。在該項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)首先觀察到，人群隊(duì)列中兩種關(guān)鍵的腎上腺激素—醛固酮和DHEA-S水平隨增齡下降，其中以DHEA-S最為顯著。DHEA-S是脫氫表雄酮（DHEA）的硫酸化形式，是一種重要的性激素前體，可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雄激素和雌激素。腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶是人體DHEA-S的主要來源地，但值得注意的是，傳統(tǒng)嚙齒類動(dòng)物模型的腎上腺并不具備產(chǎn)生DHEA-S的網(wǎng)狀帶典型結(jié)構(gòu)。因此，研究人員采用腎上腺結(jié)構(gòu)、生理特征和疾病易感性均與人類相似的食蟹猴作為腎上腺衰老的研究模型，刻畫了一系列靈長(zhǎng)類腎上腺衰老相關(guān)的組織學(xué)特征，如P21陽(yáng)性細(xì)胞增加、蛋白質(zhì)聚集體異常沉積、Aβ1-40淀粉樣蛋白增加和GPNMB表達(dá)增加等。

進(jìn)一步，通過解析年輕和年老腎上腺的分子調(diào)控通路的差別，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝能力降低和類固醇生成途徑紊亂是腎上腺衰老的主要特征。在單細(xì)胞水平，研究人員發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)向心性分化及遷移受阻，處于皮質(zhì)最內(nèi)側(cè)的網(wǎng)狀帶細(xì)胞對(duì)于衰老尤為敏感。組織學(xué)分析也證實(shí)，具有合成DHEA-S功能的網(wǎng)狀帶組織區(qū)域隨著衰老顯著萎縮。接著，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腎上腺皮質(zhì)衰老的潛在調(diào)控因子進(jìn)行了篩查和驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面受體LDLR在腎上腺皮質(zhì)區(qū)域隨衰老顯著下調(diào)，并以網(wǎng)狀帶細(xì)胞最為顯著。LDLR是一種細(xì)胞膜受體，主要功能是結(jié)合和攝取攜帶膽固醇的低密度脂蛋白，因此在膽固醇代謝中起著至關(guān)重要的作用。而膽固醇是類固醇激素，包括DHEA-S，合成途徑的核心前體分子，因此，LDLR的降低可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞無法攝取足夠的膽固醇，從而出現(xiàn)“老婦難為無米之炊”的窘境，阻礙下游DHEA-S的合成。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)在人原代腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中靶向敲低了LDLR，發(fā)現(xiàn)LDLR的靶向失活導(dǎo)致細(xì)胞攝取膽固醇降低，同時(shí)DHEA-S分泌減少。進(jìn)一步，研究人員在模擬體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素和血管緊張素聯(lián)合刺激情況下，發(fā)現(xiàn)LDLR的靶向敲除導(dǎo)致人腎上腺皮質(zhì)無法響應(yīng)生理刺激分泌DHEA-S。這些研究提示LDLR降低是人腎上腺衰老的新型標(biāo)志物，增補(bǔ)LDLR有望成為延緩腎上腺衰老的潛在途徑。

綜上，該研究解析了靈長(zhǎng)類腎上腺衰老的細(xì)胞和分子特征，揭示腎上腺皮質(zhì)區(qū)LDLR的下調(diào)是介導(dǎo)增齡相關(guān)腎上腺結(jié)構(gòu)功能退行、DHEA-S合成分泌減少的重要分子開關(guān)。該研究為理解腎上腺衰老和系統(tǒng)衰老的規(guī)律提供了新的見解，為干預(yù)增齡相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂提供了新的思路。

中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）博士研究生王俏然、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所碩士研究生王雪寶、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）劉蓓蓓博士、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所/北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院馬帥“致一”研究員及衢州市人民醫(yī)院張峰教授為論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）張維綺研究員、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員為文章的共同通訊作者。

靈長(zhǎng)類腎上腺衰老的關(guān)鍵通路

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