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    北京基因組所(國家生物信息中心)張維綺研究組合作揭示靈長類腎上腺衰老中LDLR介導的膽固醇代謝通路的作用

    內分泌系統是人體內復雜而重要的協調控制系統,它利用激素作為傳遞信息的“信使”,在機體各項生命活動中發揮著不可或缺的作用。腎上腺是內分泌系統的重要組成器官,雖體積小,卻扮演著遠程調控和緊急響應部署的重要角色,在調節壓力、維持血壓、控制心率以及調控代謝、免疫和生殖等方面具有關鍵作用。隨著年齡的增長,腎上腺的功能逐漸衰退,激素分泌發生紊亂,這些變化可引起應激反應受損、免疫功能下降、全身性炎癥增加,并影響記憶、認知和睡眠周期,使個體更容易受到病原體侵襲,出現疲勞、心悸、失眠等一系列衰弱癥狀。此外,腎上腺功能衰退與高血壓、心血管疾病、慢性腎病和糖尿病等衰老相關疾病的發生密切相關。然而,長期以來,腎上腺衰老的細胞分子調控機制一直處于相對空白的狀態。系統闡明腎上腺的衰老表型、調控機制和靶標,對于預警和干預機體衰老具有重要意義。

    2024年3月20日,中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺課題組聯合中國科學院動物研究所劉光慧課題組等在Nature Aging在線發表題為“Aging induces region-specific dysregulation of hormone synthesis in the primate adrenal gland”的研究論文。研究團隊從追蹤人群增齡過程中腎上腺激素水平變化入手,在單細胞分辨率水平系統揭示了靈長類腎上腺不同區域特異的衰老分子特征 ,發現脂質代謝和類固醇生成途徑受損是腎上腺衰老的核心特征。此外,衰老的腎上腺表現為皮質“向心性”分化受阻,且位于皮質最內層、負責合成類固醇激素硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)的網狀帶細胞對衰老最為敏感。值得注意的是,研究團隊發現腎上腺皮質中的低密度脂蛋白受體(LDLR)表達隨衰老顯著降低,在人腎上腺皮質細胞中靶向失活LDLR,顯著抑制細胞的膽固醇攝取和DHEA-S分泌能力,提示LDLR或可作為人腎上腺衰老及相關疾病干預的新型靶標。該研究揭示了衰老腎上腺功能紊亂的細胞分子基礎,為理解內分泌衰老提供了新見解,為干預增齡相關的內分泌紊亂提供了潛在靶標。

    在靈長類動物中,腎上腺負責產生類固醇激素和兒茶酚胺兩類重要的激素(如醛固酮、糖皮質激素、DHEA-S、腎上腺素等),分別由腎上腺自外向內分布的皮質不同區域和中心的腎上腺髓質合成分泌。在該項工作中,研究團隊首先觀察到,人群隊列中兩種關鍵的腎上腺激素—醛固酮和DHEA-S水平隨增齡下降,其中以DHEA-S最為顯著。DHEA-S是脫氫表雄酮(DHEA)的硫酸化形式,是一種重要的性激素前體,可以在體內轉化為雄激素和雌激素。腎上腺皮質的網狀帶是人體DHEA-S的主要來源地,但值得注意的是,傳統嚙齒類動物模型的腎上腺并不具備產生DHEA-S的網狀帶典型結構。因此,研究人員采用腎上腺結構、生理特征和疾病易感性均與人類相似的食蟹猴作為腎上腺衰老的研究模型,刻畫了一系列靈長類腎上腺衰老相關的組織學特征,如P21陽性細胞增加、蛋白質聚集體異常沉積、Aβ1-40淀粉樣蛋白增加和GPNMB表達增加等。

    進一步,通過解析年輕和年老腎上腺的分子調控通路的差別,研究人員發現脂質代謝能力降低和類固醇生成途徑紊亂是腎上腺衰老的主要特征。在單細胞水平,研究人員發現腎上腺皮質向心性分化及遷移受阻,處于皮質最內側的網狀帶細胞對于衰老尤為敏感。組織學分析也證實,具有合成DHEA-S功能的網狀帶組織區域隨著衰老顯著萎縮。接著,研究團隊對腎上腺皮質衰老的潛在調控因子進行了篩查和驗證,發現細胞表面受體LDLR在腎上腺皮質區域隨衰老顯著下調,并以網狀帶細胞最為顯著。LDLR是一種細胞膜受體,主要功能是結合和攝取攜帶膽固醇的低密度脂蛋白,因此在膽固醇代謝中起著至關重要的作用。而膽固醇是類固醇激素,包括DHEA-S,合成途徑的核心前體分子,因此,LDLR的降低可能導致腎上腺皮質細胞無法攝取足夠的膽固醇,從而出現“老婦難為無米之炊”的窘境,阻礙下游DHEA-S的合成。為了驗證這一假設,研究團隊在人原代腎上腺皮質細胞中靶向敲低了LDLR,發現LDLR的靶向失活導致細胞攝取膽固醇降低,同時DHEA-S分泌減少。進一步,研究人員在模擬體內促腎上腺皮質激素和血管緊張素聯合刺激情況下,發現LDLR的靶向敲除導致人腎上腺皮質無法響應生理刺激分泌DHEA-S。這些研究提示LDLR降低是人腎上腺衰老的新型標志物,增補LDLR有望成為延緩腎上腺衰老的潛在途徑。

    綜上,該研究解析了靈長類腎上腺衰老的細胞和分子特征,揭示腎上腺皮質區LDLR的下調是介導增齡相關腎上腺結構功能退行、DHEA-S合成分泌減少的重要分子開關。該研究為理解腎上腺衰老和系統衰老的規律提供了新的見解,為干預增齡相關的內分泌紊亂提供了新的思路。

    中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)博士研究生王俏然、中國科學院動物研究所碩士研究生王雪寶、中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)劉蓓蓓博士、中國科學院動物研究所/北京干細胞與再生醫學研究院馬帥“致一”研究員及衢州市人民醫院張峰教授為論文的共同第一作者。中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺研究員、中國科學院動物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員為文章的共同通訊作者。

    靈長類腎上腺衰老的關鍵通路

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